O QUE É AVC (ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL)?
Você com certeza já ouviu falar de AVC, sigla para Acidente Vascular Cerebral.
Também conhecido como Derrame Cerebral.
O AVC é uma doença neurológica causada por interrupção do fluxo de sangue para as células do cérebro.
Essa interrupção do fornecimento de oxigênio e nutrientes causa danos ao tecido cerebral.
Como sua ação é muito rápida, o AVC é considerado uma emergência médica (mais abaixo, leia sobre a sigla ‘Befast’).
Os números do AVC impressionam:
Trata-se de uma doença muito comum, responsável pelo registro de aproximadamente 100 mil vitimas fatais anualmente no Brasil – um óbito a cada cinco minutos – e mais de 200 mil internações.
É a segunda maior causa de morte no Brasil e a principal causa de incapacidade física e mental no Brasil e no mundo.
Atinge cerca de 17 milhões de pessoas todos os anos ao redor do mundo.
Em pessoas entre 45 e 75 anos, período de maior frequência dos acidentes, estima-se que no Brasil a doença atinja cerca de 1.230 a cada 100 mil habitantes.
Em pessoas abaixo dos 44 anos, a estimativa é de 30 casos a cada 100 mil habitantes.
E, em relação a isso, há mais um dado preocupante: os números nessa faixa etária estão em crescimento!
QUAIS OS TIPOS DE AVC?
O acidente vascular cerebral pode ocorrer em dois subtipos:
AVC ISQUÊMICO
O AVC Isquêmico costuma ser o caso mais comum – cerca de 85% dos casos.
Neste caso, o fluxo de sangue é interrompido por algo que entope os vasos cerebrais.
Com isso, a célula não recebe mais sangue, nem oxigênio e morre em poucos minutos.
AVC HEMORRÁGICO
O AVC Hemorrágico é raro, porém mais grave.
Como no anterior, também há uma interrupção do fluxo sanguíneo no AVC Hemorrágico.
Mas, neste caso, alguma artéria estoura, invadindo e encharcando o local onde passa o sangue por dentro do cérebro.
Como as células cerebrais não são mais nutridas por oxigênio, elas morrem em uma velocidade impressionante:
1,9 milhão de neurônios por minuto.
Em poucos minutos a pessoa pode entrar em óbito.
No AVC Hemorrágico podemos, ainda, separar em dois os subtipos de hemorragia:
- Hemorragia Subaracnóidea – quando o sangramento ocorre entre o crânio e o cérebro;
- Hemorragia Intracerebral – quando o sangramento se localiza no interior do cérebro.
OCORRÊNCIA DO AVC
O cérebro é composto de várias partes, porém dividido em dois hemisférios: o direito e o esquerdo.
O AVC pode acontecer em qualquer parte do cérebro – ou nos dois hemisférios
A parte afetada determinará o efeito sobre o corpo.
Se o acidente acontece do lado direito do cérebro, a parte afetada do corpo será a esquerda, e vice-versa.
A parte do cérebro atingida e o tipo de derrame ocorrido são identificados por meio de exames de imagem, como tomografia e ressonância magnética.
Os locais do corpo afetados geralmente são os de funções motoras, como braços, pernas e face, paralisando alguma parte do corpo ou diminuindo os movimentos.
Mas também deixando sequelas de tipo cognitiva.
Este tipo de sequela tem a ver com a atenção, que, por sua vez, também tem a ver com memória, como reconhecer pessoas ou objetos, chegando até a perda da capacidade de cumprir algumas tarefas, por não se lembrar de como executá-las.
SINTOMAS
Os sintomas de AVC (Acidente Vascular Cerebral) podem ser vários, mas geralmente ocorre a perda de força e de sensibilidade do lado oposto do corpo (contralateral), inclusive do lado da face e formigamento intenso.
Em casos mais graves, pode ocorrer incapacidade total de mexer a parte contralateral do corpo, como sorrir, piscar, mexer a mão ou a perna.
Outros sintomas incluem tontura, confusão, dificuldade de andar e/ou enxergar, enxaqueca, falta de coordenação ou de equilíbrio, e desmaio ou perda de consciência.
Também existem sintomas que atingem a fala, como não entender o que está sendo falado, até não conseguir mais falar definitivamente.
CAUSAS
O AVC Hemorrágico pode ser causado por uma má formação ou alteração do vaso sanguineo.
Um aneurisma, por exemplo, ou enfraquecimento da parede da artéria ao longo dos anos.
Porém, o principal fator de risco é a hipertensão arterial, isto é, o aumento da pressão arterial.
Quanto ao AVC isquêmico, este está ligado a oclusão do vaso devido a ‘aterosclerose’.
Neste caso as paredes dos vasos vão acumulando colesterol em seu interior, isso pode adquirir proporções tão grandes que oclui o vaso.
Um das principais causas para isso é o aumento da pressão arterial, além do excesso de gordura no sangue.
Ou, pode acontecer também desse colesterol desgrudar e causar uma espécie de bolinho (embolo) que vai perambulando pelo sangue do corpo, até chegar onde literalmente não consegue mais passar e entope o vaso do sistema nervoso central, por exemplo.
AVC TEM CURA?
Não tem cura e geralmente deixa sequelas.
Quando uma célula cerebral morre, não nasce uma nova em seu lugar e a perda é irremediável.
É importante que a pessoa atingida receba atenção médica o quanto antes.
Este é um momento crucial, pois, caso seja considerado benéfico à vítima, é possível que ela receba um tratamento chamado trombólise.
O que fazer quando existe a suspeita de que alguém está tendo um AVC?
Presenciar alguém sofrendo um derrame cerebral não é fácil.
Porém, é preciso manter a calma.
No entanto, como dito, este é um momento em que, literalmente, precisamos ser rápidos em nossas ações.
Existe uma sigla em inglês usada para lembrar dos passos essenciais que precisamos tomar nestes momentos: BEFAST
Traduzindo: seja rápido!
Esta sigla siginifica:
Balance (Equilibrio): perda de equilíbrio repentina;
Eyes (Olhos): perda de visão em um ou ambos os olhos;
Face (Rosto): o rosto aparece assimétrico (peça para a pessoa sorrir e note assimetria no sorriso);
Arms (Braços): braços ou pernas com fraqueza, caídos (peça para a pessoa levantar os braços e note se existem dificuldade em executar a tarefa em um dos dois lados);
Speech (Fala): fala confusa, dificuldade para falar, confusão (peça para a pessoa responder perguntas simples);
Time (Tempo): Chame a emergência (SAMU 192) o quanto antes.
Trombólise
É injetada na veia do paciente uma substância usada para destruir o coágulo que obstruiu a artéria cerebral.
Porém, pelo risco de sangramento, esse tratamento só pode ser administrado quando o paciente chega no hospital, no máximo, após 3 a 4 horas e meia do inicio dos sintomas.
Por isso, mais uma vez, é muito importante levar a sério qualquer sintoma que possa surgir.
Cateterismo cerebral
Recentemente, está disponível um novo tipo de tratamento: o cateterismo cerebral.
Também chamado de tratamento endovascular ou, ainda, trombectomia mecânica.
Consiste em colocar um tipo de cateter extremamente fino e pequeno nas artérias da perna e avançar, por dentro das artérias, até alcançar a área entupida na região do cérebro.
É uma ótima alternativa à trombólise, que pode não conseguir desentupir grandes artérias do cérebro.
No entanto, o cateterismo cerebral não pode ser aplicado de forma indiscriminada em todos os pacientes de AVC (Acidente Vascular Cerebral).
Para casos de AVC Hemorrágico ainda não há um tratamento especifico.
Neste, pode-se recorrer ao tratamento cirúrgico, com objetivo de retirar o sangue de dentro do cérebro.
Muito sangue no interior do crânio pode aumentar a pressão no cérebro. Mas isso é avaliado através de um cateter.
Sequelas
Mesmo recorrendo ao tratamento médico adequado, a doença pode deixar sequelas consideráveis.
De vários tipos.
Podem ser sequelas motoras, como o paciente ficar acamado e não conseguir mais andar, ou sensitivas, com perda ou alteração da sensibilidade de alguma parte de corpo.
Ou até mesmo ter sequelas cognitivas neurológicas, como não conseguir mais falar ou passar a se expressar com dificuldade.
Condição à qual se dá o nome de afasia.
Pode, também, acabar por ter dificuldades de compreensão.
Enfim, dificuldades para executar algumas tarefas que não sejam ligadas somente a questão física do corpo, mas também mental.
Como problemas de memória e comportamentos, por exemplo.
As sequelas encontradas dependem muito da região do cérebro que foi afetada pela falta de oxigenação.
Quando o lobo frontal é atingido, as sequelas poderão estar ligadas a esfera cognitiva.
Se o lugar atingido for o cerebelo, provavelmente a pessoa terá dificuldade de equilíbrio.
Se afetar algumas áreas como hipotálamo, pode ter problemas emocionais afetivos.
As primeiras semanas após um AVC (Acidente Vascular Cerebral) são momentos difíceis para o paciente e seus entes queridos.
Embora muitas das sequelas podem reverter e melhorar com o tempo, com a ajuda de uma equipe multidisciplinar dedicada.
Ainda assim, é comum permanecer sequelas que podem ser graves.
Tudo depende do nível de extensão do AVC, da idade do paciente e de sua condição psicofísica antes do acidente.
Não podemos deixar de citar que o derrame cerebral pode ser fatal, caso a área do cérebro que não esteja sendo mais nutrida pelo sangue seja muito extensa e/ou caso o socorro demore muito tempo para ser acionado.
Como citado no início deste artigo, esta é uma doença faz cerca de 100 mil vítimas fatais ao ano no Brasil.
Reafirmamos que o correto é acionar imediatamente o SAMU 192 para o paciente ser encaminhado ao pronto-socorro o mais rápido possível.
Imprescindível o acompanhante informar a hora em que o acidente aconteceu.
TRATAMENTO FISIOTERAPÊUTICO NO AVC
O fisioterapeuta é um profissional essencial para trabalhar em conjunto à equipe multidisciplinar.
Estudos apontam que o início da fisioterapia nos pacientes que tiveram um AVC precisa ser precoce.
Assim que tiver estabilidade clínica e indicação médica.
Possivelmente logo após às primeiras 24h após o AVC e geralmente já nas duas próximas semanas.
De fato, ainda no hospital, o paciente vai se beneficiar de sessões de fisioterapia quase todos os dias, pelo menos duas vezes por dia.
Após a alta o paciente continuará com a terapia. Domiciliar ou ambulatorial, dependendo de suas condições.
Isso para ganhar o máximo de autonomia possível, com foco na funcionalidade de seus movimentos.
Muitas vezes, mesmo se o paciente não conseguir recuperar os movimentos que tinha antes do acidente, consegue, ainda assim, retornar a uma boa funcionalidade dentro do possível.
Ou seja, fazer o que fazia antes do AVC, mesmo que com alguma ajuda.
Pode ser que ele precise usar algum auxílio para andar, como uma órtese para suprir algum músculo que não está funcionando como antes.
Ou, também, alguns utensílios em casa para ajudar nas tarefas do dia a dia.
Nesse sentido, a terapia ocupacional será essencial.
Fisioterapia no paciente que teve AVC (Acidente Vascular Cerebral)
Segundo o que apontam as pesquisas mais recentes, quais devem ser os focos da fisioterapia no paciente que teve AVC?
Fisioterapia respiratória
Pode não parecer importante, mas estudos demostraram que treinar a musculatura respiratória diminui o risco de ter complicações respiratórias após um AVC – infecções respiratórias, pneumonias.
Tais complicações podem retardar a recuperação e até colocar em risco a vida do paciente.
Espasticidade
Sequelas de AVC muitas vezes incluem o que é chamado de espasticidade (rigidez): uma condição em que alguns músculos ficam rígidos e encurtados (hipertônicos, com o tônus aumentado), chegando a causar uma deformação na estrutura músculo-esquelética do paciente.
Um cotovelo sempre dobrado ou o pé sempre em flexão, por exemplo.
Para melhorar esse quadro é necessário alongamento da musculatura afetada e fortalecimento de toda a região, com particular atenção à dinâmica de agonista-antagonista dos músculos.
Agonista e antagonista são músculos que trabalham em conjunto, fazem movimento oposto um em relação ao outro e sempre em harmonia.
Podemos citar o exemplo do bíceps e do tríceps. Um músculo dobra o cotovelo e outro estica.
Uso de FES, órtese e bandagem elástica funcional
Também pode ser necessário o uso de FES (um choquinho parecido com TENS*, mas que trabalha em correntes diferentes) e uso de órtese.
As órteses mostram melhores resultados quando aplicadas aos membros inferiores (pernas) e piores no membro superior. Em particular nas mãos.
Uma atenção particular precisa ser dada ao ombro do paciente hemiplégico (quadro no qual metade do corpo encontra-se totalmente ou parcialmente paralisada).
A perda de força (flacidez) da musculatura desta região pode levar a importantes quadros de dor, chegando à luxação do ombro.
O uso de FES e de bandagem elástica funcional nestes quadros têm se mostrado parcialmente eficazes, melhorando o quadro de sub-luxação e controlando a dor.
*TENS: Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation / Estimulação Elétrica Nervosa Transcutânea, em português.
Treino de tronco e de equilíbrio
Muitas vezes os pacientes apresentam problemas de equilíbrio em pé ou até mesmo com dificuldades de se manter sentado sem apoio.
Por isso, trabalhar o equilíbrio e o controle do tronco é muito importante na fisioterapia.
Treino de marcha
Umas das demandas mais frequentes de pacientes com sequela de AVC é a necessidade de andar.
É importante que o treino do passo e a caminhada sejam incluídas no processo de reabilitação.
A esteira pode ser uma boa opção e obtêm bons resultados.
No entanto, o paciente vai precisar aprender a andar, também, no ambiente externo.
O que representa um desafio superior à esteira.
Condicionamento físico
Exercício aeróbico também é indicado para melhorar a função do paciente e sua capacidade cardiopulmonar.
Sempre com indicação e acompanhamento de um profissional.
Como regra geral, os diferentes exercícios precisam ser repetidos varias vezes.
Sempre executados com um objetivo.
Treino funcional
Por exemplo, ao paciente, é mais vantajoso esticar o braço para pegar algo que lhe é dado.
Outra regra importante ao estabelecer os exercícios é garantir que eles sejam significativos para o paciente.
Compreendendo algum tipo de tarefa ou movimento que seja útil no seu cotidiano.
Até treinar verdadeiras tarefas que o paciente não consegue executar, com supervisão de um profissional, faz parte do plano terapêutico.
Isso é chamado de treino funcional.
Objetivos da fisioterapia
É muito importante que os objetivos da fisioterapia sejam estabelecidos conjuntamente pela equipe multidisciplinar, pelo paciente e familiares.
O foco da reabilitação é que o paciente consiga desenvolver ao máximo e da forma mais prática as atividades importantes para ele.
A fisioterapia e atividade física em geral também são poderosos instrumentos para socialização, para melhorar a qualidade de vida e a auto-estima do paciente.
Realidade virtual (VR)
Nos últimos anos têm crescido o uso de realidade virtual associada à reabilitação (jogos eletrônicos, projetores etc.), mostrando ótimos resultados.
PREVENÇÃO
Entre 80% a 90% dos AVCs são causados por fatores que poderiam ser prevenidos.
Procurar manter uma vida saudável, tentando praticar alguma atividade física, manter o peso adequado ao seu corpo e uma dieta adequada com uma reeducação alimentar que inclui baixo nível de gordura, abundante fruta, verduras e grãos integrais.
Em relação a alimentação, é sempre indicado fazer pouco uso de sal e também do açúcar, evitar sobrecarga e estresse emocional.
Não fumar, assim como evitar fumaça passiva é primordial para prevenção da doença.
Também reduzir a ingestão de álcool.
Sempre fazer check-up para controlar a pressão alta, o colesterol e o açúcar presentes no sangue, dos riscos possíveis e da familiaridade do paciente.
Apesar de nem sempre ser possível imaginar que a pessoa possa estar sujeita a um AVC (Acidente Vascular Cerebral), em geral estas são dicas que valem para todo mundo.
Você já teve de passar por alguma experiência com AVC?
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LIVROS RECOMENDADOS
Fisiologia Respiratória: Princípios Básicos
West, John B.
Exercícios Terapêuticos: Fundamentos e Técnicas
Kisner, Carolyn – 2013
Dra. Lavinia Clara é Fisioterapeuta pela Universitá degli Studi di Milano, com pós-graduação em Fisioterapia em Pneumologia e Fisioterapia em Ortopedia e Traumatologia pela Universidade Federal de São Paulo. Atual Doutoranda pela Faculdade de Medicina da USP (FMUSP). – CREFITO: 151380-F
CID 10 – Classificação Internacional de Doenças
(Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde)
CID 10 para AVC e demais Doenças Cerebrovasculares:
| CID 10 I60 | Hemorragia subaracnóide |
| CID 10 I60.0 | Hemorragia subaracnóide proveniente do sifão e da bifurcação da carótida |
| CID 10 I60.1 | Hemorragia subaracnóide proveniente da artéria cerebral média |
| CID 10 I60.2 | Hemorragia subaracnóide proveniente da artéria comunicante anterior |
| CID 10 I60.3 | Hemorragia subaracnóide proveniente da artéria comunicante posterior |
| CID 10 I60.4 | Hemorragia subaracnóide proveniente da artéria basilar |
| CID 10 I60.5 | Hemorragia subaracnóide proveniente da artéria vertebral |
| CID 10 I60.6 | Hemorragia subaracnóide proveniente de outras artérias intracranianas |
| CID 10 I60.7 | Hemorragia subaracnóide proveniente de artéria intracraniana não especificada |
| CID 10 I60.8 | Outras hemorragias subaracnóides |
| CID 10 I60.9 | Hemorragia subaracnóide não especificada |
| CID 10 I61 | Hemorragia intracerebral |
| CID 10 I61.0 | Hemorragia intracerebral hemisférica subcortical |
| CID 10 I61.1 | Hemorragia intracerebral hemisférica cortical |
| CID 10 I61.2 | Hemorragia intracerebral hemisférica não especificada |
| CID 10 I61.3 | Hemorragia intracerebral do tronco cerebral |
| CID 10 I61.4 | Hemorragia intracerebral cerebelar |
| CID 10 I61.5 | Hemorragia intracerebral intraventricular |
| CID 10 I61.6 | Hemorragia intracerebral de múltiplas localizações |
| CID 10 I61.8 | Outras hemorragias intracerebrais |
| CID 10 I61.9 | Hemorragia intracerebral não especificada |
| CID 10 I62 | Outras hemorragias intracranianas não-traumáticas |
| CID 10 I62.0 | Hemorragia subdural (aguda) (não-traumática) |
| CID 10 I62.1 | Hemorragia extradural não-traumática |
| CID 10 I62.9 | Hemorragia intracraniana (não-traumática) não especificada |
| CID 10 I63 | Infarto cerebral |
| CID 10 I63.0 | Infarto cerebral devido a trombose de artérias pré-cerebrais |
| CID 10 I63.1 | Infarto cerebral devido a embolia de artérias pré-cerebrais |
| CID 10 I63.2 | Infarto cerebral devido a oclusão ou estenose não especificadas de artérias pré-cerebrais |
| CID 10 I63.3 | Infarto cerebral devido a trombose de artérias cerebrais |
| CID 10 I63.4 | Infarto cerebral devido a embolia de artérias cerebrais |
| CID 10 I63.5 | Infarto cerebral devido a oclusão ou estenose não especificadas de artérias cerebrais |
| CID 10 I63.6 | Infarto cerebral devido a trombose venosa cerebral não-piogênica |
| CID 10 I63.8 | Outros infartos cerebrais |
| CID 10 I63.9 | Infarto cerebral não especificado |
| CID 10 I64 | Acidente vascular cerebral, não especificado como hemorrágico ou isquêmico |
| CID 10 I65 | Oclusão e estenose de artérias pré-cerebrais que não resultam em infarto cerebral |
| CID 10 I65.0 | Oclusão e estenose da artéria vertebral |
| CID 10 I65.1 | Oclusão e estenose da artéria basilar |
| CID 10 I65.2 | Oclusão e estenose da artéria carótida |
| CID 10 I65.3 | Oclusão e estenose de artérias pré-cerebrais múltiplas e bilaterais |
| CID 10 I65.8 | Oclusão e estenose de outra artéria pré-cerebral |
| CID 10 I65.9 | Oclusão e estenose de artérias pré-cerebrais não especificadas |
| CID 10 I66 | Oclusão e estenose de artérias cerebrais que não resultam em infarto cerebral |
| CID 10 I66.0 | Oclusão e estenose da artéria cerebral média |
| CID 10 I66.1 | Oclusão e estenose da artéria cerebral anterior |
| CID 10 I66.2 | Oclusão e estenose da artéria cerebral posterior |
| CID 10 I66.3 | Oclusão e estenose de artérias cerebelares |
| CID 10 I66.4 | Oclusão e estenose de artérias cerebrais, múltiplas e bilaterais |
| CID 10 I66.8 | Oclusão e estenose de outra artéria cerebral |
| CID 10 I66.9 | Oclusão e estenose de artéria cerebral não especificada |
| CID 10 I67 | Outras doenças cerebrovasculares |
| CID 10 I67.0 | Dissecção de artérias cerebrais, sem ruptura |
| CID 10 I67.1 | Aneurisma cerebral não-roto |
| CID 10 I67.2 | Aterosclerose cerebral |
| CID 10 I67.3 | Leucoencefalopatia vascular progressiva |
| CID 10 I67.4 | Encefalopatia hipertensiva |
| CID 10 I67.5 | Doença de Moyamoya |
| CID 10 I67.6 | Trombose não-piogênica do sistema venoso intracraniano |
| CID 10 I67.7 | Arterite cerebral não classificada em outra parte |
| CID 10 I67.8 | Outras doenças cerebrovasculares especificadas |
| CID 10 I67.9 | Doença cerebrovascular não especificada |
| CID 10 I68 | Transtornos cerebrovasculares em doenças classificadas em outra parte |
| CID 10 I68.0 | Angiopatia cerebral amiloidótica |
| CID 10 I68.1 | Arterite cerebral em doenças infecciosas e parasitárias |
| CID 10 I68.2 | Arterite cerebral em outras doenças classificadas em outra parte |
| CID 10 I68.8 | Outros transtornos cerebrovasculares em doenças classificadas em outra parte |
| CID 10 I69 | Sequelas de doenças cerebrovasculares |
| CID 10 I69.0 | Sequelas de hemorragia subaracnoídea |
| CID 10 I69.1 | Sequelas de hemorragia intracerebral |
| CID 10 I69.2 | Sequelas de outras hemorragias intracranianas não traumáticas |
| CID 10 I69.3 | Sequelas de infarto cerebral |
| CID 10 I69.4 | Sequelas de acidente vascular cerebral não especificado como hemorrágico ou isquêmico |
| CID 10 I69.8 | Sequelas de outras doenças cerebrovasculares e das não especificadas |
Quer saber quais foram todos os CIDs que já publicamos aqui no Dicas de Fisioterapia? Clique aqui.
Fontes
http://www.sbdcv.org.br/publica_avc.asp; http://idosos.com.br/acidente-vascular-cerebral-avc/; http://www.brasil.gov.br/saude/2012/04/acidente-vascular-cerebral-avc; http://www.scielo.br/pdf/abc/v98n6/aop03812; http://agenciabrasil.ebc.com.br/geral/noticia/2017-10/avc-90-dos-casos-decorrem-de-fatores-que-podem-ser-prevenidos; http://saude.es.gov.br/Not%C3%ADcia/avc-e-cada-vez-mais-comum-em-jovens; http://www.who.int/features/qa/27/en/; http://jornal.usp.br/atualidades/novidades-no-tratamento-do-acidente-vascular-cerebral/; https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11883-017-0686-6; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1836955316300170?via%3Dihub; http://www.actafisiatrica.org.br/detalhe_artigo.asp?id=166; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1047965115000601?via%3Dihub; http://www.who.int/topics/cerebrovascular_accident/en/; https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00115-016-0188-8; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003999315002907?via%3Dihub; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1836955315000569?via%3Dihub; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4868548/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3913786/; https://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/view/4900/3884; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3679365/; http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1310/tsr2104-316; https://www.thieme-connect.com/DOI/DOI?10.1055/s-0034-1384601; http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001920.pub3/abstract
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